Hünnap tohumları Rhamnaceae bitkisi Hünnapın kurutulmuş ve olgun tohumlarıdır. Karaciğeri beslemek, zihni sakinleştirmek, teri tutmak ve vücut sıvıları üretmek gibi işlevlere sahiptirler. Uykusuzluk, konvülsiyon, aritmi, hipertansiyon, hiperlipidemi ve diğer hastalıkların tedavisinde klinik uygulamada yaygın olarak kullanılırlar. Farmakolojik etkileri oldukça geniştir. Bu makale, hünnap tohumlarında bulunan flavonoidler, saponinler, alkaloidler ve triterpenoidler gibi kimyasal bileşenlerin yanı sıra hünnap tohumlarının, nörotransmiterleri ve hormon ifadesini düzenleyerek, nörotransmiterlerin konsantrasyonunu değiştirmek için hipotalamus-hipofiz-adrenal eksenini düzenleyerek ve bağışıklık fonksiyonunu iyileştirerek ve yanıtları inhibe ederek uykusuzluğun tedavisindeki terapötik mekanizmasını incelemektedir. Aynı zamanda gelecekteki araştırma yönelimleri için umutlar sunar. Anahtar kelimeler
Hünnap tohumu; Kimyasal bileşenler; Uykusuzluk; Eylem mekanizması
Hünnap tohumu, Rhamnaceae familyasının Ziziphus cinsindeki hünnap bitkisinin kurutulmuş ve olgunlaşmış tohumudur. Sonbaharda tamamen olgunlaştığında hasat edilir. Sakinleştirici ve uykuyu teşvik etmek için yaygın olarak kullanılan geleneksel bir Çin tıbbıdır. Esas olarak Hebei, Shaanxi, Liaoning, Henan, Shandong ve Shanxi gibi kuzey Çin'de dağıtılmaktadır. Güneşli yamaçlarda veya kuru ve çorak topraklarda yetişir ve sıklıkla çalı kümeleri oluşturur. Hebei Eyaleti, Xingtai'den gelen hünnap tohumu özellikle ünlüdür ve en iyi etkiye sahiptir. Karaciğeri beslemek, zihni sakinleştirmek, ruhu sakinleştirmek ve teri tutmak gibi işlevlere sahiptir. Şu anda klinik uygulamada esas olarak sedasyon ve hipnotik etkiler, anti-konvülsan, anti-aritmik, anti-miyokardiyal iskemi, kan basıncını düşürmek, kan lipitlerini düşürmek ve bağışıklığı arttırmak için kullanılmaktadır. Uykusuzluk, modern toplumda{11}}yaygın ve sıklıkla görülen bir hastalık haline geldi; görülme sıklığı yıldan yıla artıyor ve insanların fiziksel ve zihinsel sağlığında büyük rahatsızlıklara neden oluyor. Uzun-süreli uykusuzluk, fiziksel bağışıklığın azalmasına, gün içinde enerji eksikliğine neden olabilir ve öğrenmeyi ve iş verimliliğini etkileyebilir. Daha ciddi vakalarda uykusuzluk, depresyon ve anksiyete gibi duygusal sorunlara da neden olabilir, hatta karamsarlığa ve ilgisizliğe yol açarak hafıza kaybı, nevrasteni, depresyon ve diğer hastalıklara neden olabilir. Modern tıpta ilaç tedavisi temel tedavi yöntemlerinden biridir. Doğrudan insan vücudunun uyku merkezine etki edebilir ve nörotransmitterleri düzenleyerek hastanın uykusuzluk durumunu iyileştirebilir. Bununla birlikte, Batı tıbbının başlangıcı hızlı ve önemli düzeyde etkili olmasına rağmen, uzun süreli kullanım uyuşturucu bağımlılığına yatkındır ve hastalarda ilaç toleransına neden olabilir, etkinliği korumak için dozajın artırılmasını gerektirebilir ve ayrıca bir dizi olumsuz reaksiyonu da beraberinde getirebilir. İyi sakinleştirici ve hipnotik etkileri olan geleneksel bir Çin ilacı olan hünnap tohumu, uzun vadeli klinik uygulamalarda uykusuzluğun tedavisindeki etkinliğiyle{20}}geniş çapta tanınmaktadır. Yüksek güvenlik, ilaç bağımlılığı olmaması ve tolerans gibi avantajlara sahiptir. Son yıllarda yurt içi ve yurt dışındaki bilim insanları hünnap tohumunun kimyasal bileşenleri ve farmakolojik etkileri üzerine araştırmalar yürüterek daha fazla gelişme için değerli referanslar sağladı. Bu çalışmalar esas olarak hünnap tohumunun kimyasal bileşenlerini, farmakolojik etkilerini ve uykusuzluğu tedavi etme mekanizmasını farklı bakış açıları ve yöntemlerle analiz etmiş ve tartışmıştır. Büyük veri analizi yöntemlerinin kullanıldığı Eski ve Modern Tıbbi Vakaların Bulut Platformu üzerine yapılan araştırmaya dayanan araştırma, uykusuzluğun tedavisi için geleneksel Çin tıbbının tanısal düşünme ve ilaç kurallarını araştırdı ve hünnap tohumu ve diğer geleneksel Çin ilaçlarının uykusuzluğun tedavisinde önemli bir rol oynadığını buldu. Bu çalışmalar klinik ilaçlara referans sağlamakta ve daha sonraki mekanizma araştırmalarına temel oluşturmaktadır.
İkinci olarak, bazı çalışmalar hünnap tohumunun kimyasal bileşenlerini tanımlamak için modern kimyasal analiz ve ağ farmakoloji yöntemlerini kullanmış ve potansiyel-uykusuzluk karşıtı mekanizmasını tahmin etmiştir. Bu çalışmalar, hünnap tohumunun, nörotransmiterleri, bağışıklık sitokinlerini ve hipotalamik-hipofiz-adrenal eksenin fonksiyonlarını düzenleyerek uykusuzluk semptomlarını iyileştirebilecek çeşitli aktif bileşenler içerdiğini buldu.
1 Hünnap Tohumunun Kimyasal Bileşenleri
Bir önceki bölümde hünnap tohumunun flavonoidler, saponinler, alkaloidler, triterpenoidler gibi ana kimyasal bileşenleri ve içerdikleri yağ asitleri ve amino asitler hakkındaki araştırma ilerlemeleri son yıllarda özetlendi. Hünnap tohumunun sedatif-hipnotik tıbbi etkisi biyoaktif bileşenlerinden gelir.
1.1 Flavonoidler Hünnap tohumunun toplam flavonoid içeriği %0,95'tir. Flavonoidler, hünnap tohumunda sakinleştirici-hipnotik etkiler gösteren temel bileşenlerden biridir ve doğada yaygın olarak bulunan bir tür polifenolik bileşiktir. Kimyasal yapıları çeşitlidir ancak genel olarak iskelet, heterosiklik bir piran halkasıyla bağlanan A ve B halkalarıyla birlikte 15 karbon atomundan (C6-C3-C6) oluşur. Çalışmalar hünnap tohumundaki toplam flavonoidlerin kimyasal yapısının zengin bir çeşitliliğe sahip olduğunu ve ana bileşenlerin rutin tipi flavonoid glikozitler, izoflavonlar ve flavonol glikozitlerden oluştuğunu göstermiştir. Hünnap tohumunda ana çekirdek olarak rutin içeren flavonoid glikozitlerin önemli fizyolojik etkileri vardır. Şu ana kadar hünnap tohumunda 31 flavonoid, 8 flavonol, 2 dihidroflavonoid, 5 antosiyanin, 18 flavonoid, 22 flavonoid glikozit, 14 flavonol, 9 flavanol ve 5 izoflavon olmak üzere 44 flavonoid bileşen rapor edilmiştir. Bu flavonoid bileşenlerin çoğu, esas olarak iki türe ayrılan flavonoid glikozitler formunda bulunur: karbon glikozitler ve oksijen glikozitler. Ayrıca az miktarda nitrojen glikozitler de vardır. Hünnap tohumundan çok sayıda flavonoid bileşeni izole edilmiş ve tanımlanmıştır; bunların arasında çoğunluğu flavonoid glikozitler oluşturur ve flavonoidlerin ana aktif maddesi, ana çekirdeği soforin olan bir C-6 flavonoid glikozit olan spinosin bileşiğidir. Tang Xueyan ve diğerleri. hünnap tohumundaki 83 flavonoid bileşiğinin yapısal analizini ve sınıflandırmasını yapmış ve elde edilen sonuçları 3 kalkon, 5 dihidroflavonoid, 2 dihidroflavonol, 5 antosiyanin, 18 flavonoid, 22 flavonoid glikozit, 14 flavonol, 9 flavanol ve 5 izoflavon olarak ayırmıştır. Flavonoid (swertimsi), 6'''-feruloilspinosin, izoviteksin vb. gibi bileşikler vardır (bkz. Şekil 1).
1.2 Saponinler Hünnap Tohumundaki toplam saponin içeriği %0,0916'dır. Hünnap Tohumunun saponin bileşenleri iki tür içerir: tetra-siklik triterpenoidler ve penta-siklik triterpenoidler. Şu anda Hünnap Tohumundan 30 çeşit saponin bileşeni tespit edilmiştir. Li Xu ve diğerleri. Saponin bileşenlerinin aynı zamanda sakinleştirici-hipnotik, anti-anksiyete ve anti-depresif etkileri nedeniyle Hünnap Tohumunun ana aktif bileşenleri olduğunu göstermiştir. Bunlar arasında Hünnap Saponin A (JuA) uykuya başlama hızını hızlandırabilir, uyku süresini uzatabilir, uyku kalitesini iyileştirebilir ve Hünnap Saponin A, Hünnap Tohumu malzemelerinin kalite kontrolü için önemli bir gösterge olarak "Çin Farmakopesi (2020 Sürümü)"ne dahil edilmiştir. Hünnap Saponin tetra-siklik triterpenoid saponinlere aittir ve yapısı ginseng, notoginseng vb. içindeki saponinlerin etkili bileşenlerine nispeten yakındır. Hünnap Tohumundan elde edilen saponinler Hünnap Saponin A (hünnap Saponin A), Hünnap Saponin B (hünnap Saponin B), Hünnap Saponin A1 (hünnap Saponin A1), Hünnap Saponindir B1 (jujubosit B1), Hünnap Saponin C (jujubosit C) ve Hünnap Saponin D (jujubosit D) (bkz. Şekil 2). Guo Sheng, araştırmasında Hünnap meyvelerinin mezofil dokusundan yenilikçi bir şekilde iki bileşiği, Hünnap Saponin I ve Hünnap Saponin II'yi çıkarıp tanımladı. Liu Pengpeng ve ark. Hünnap meyvelerinin mezofilinde Hünnap Saponin III'ün varlığını ayıran ve doğrulayan ilk kişilerdi. JuA tarafından temsil edilen dammarane-tipi saponinler, Hünnap Tohumunda en bol bulunan saponin bileşeni türüdür. Şu anda Hünnap Tohumundan çok sayıda saponin bileşiği izole edilmiştir ve bunların ana çekirdeklerinin tümü, saponin bileşenlerinden türetilen dammarane-tipi saponinlere aittir.
1.3 Alkaloitler Hünnap Tohumundaki alkaloid bileşenler nispeten yüksek içeriğe sahiptir. Hünnap tohumunda bol miktarda bulunan saponinler ve flavonoid bileşiklerin yanı sıra hünnap tohumundaki alkaloid bileşenler özellikle önemlidir. Şu anda hünnap tohumundan 26 alkaloit başarıyla izole edilmiş ve tanımlanmıştır. Bu alkaloitler temel olarak dört kategoriye ayrılır: pirol alkaloitleri, indol alkaloitleri, izokinolin alkaloitleri ve siklik peptid alkaloitleri. Hünnap tohumundan izole edilen ilk alkaloidler Lysicamine (Vajian Lily'den) ve Bileşik T32329 (Juzirine'den) idi. Diğer alkaloitler arasında N-metil babaoin, hünnap alkaloidi, manolya alkaloidi vb. yer alır. Hünnap tohumu ayrıca siklik peptid alkaloidleri içerir: Sanjoinin A (frangufolin, aynı zamanda Euonymus Yaprak Alkaloidi olarak da bilinir), Sanjoinine D, Sanjoinine F, Sanjoinine G1, vb. ve Apofilenik alkaloidler: Sanjoinine E (nuciferine, aynı zamanda Lotus Yaprağı Alkaloidi), Sanjoinine Ia (nornusiferin, aynı zamanda Desmetil Lotus Yaprağı Alkaloidi olarak da bilinir), Sanjoinine K (koklaurin, Dekstrorotatör Hengzhou Evodia Alkaloidi olarak da bilinir), vb. (Bkz. Şekil 3).
1.4 Triterpenoidler Hünnap tohumları zengin miktarda tetra-siklik triterpenoid saponin içerir ve pentasiklik triterpenoid saponinler de hünnapta geniş çapta dağılır. Bu özellik hünnapın eşsiz ekşi tadının oluşmasına katkıda bulunan önemli bir faktördür. Hünnap tohumlarındaki ana triterpenoidler, betullinik asit, betulin ve seanotik asit gibi flavonoid-tipi triterpenoidlerdir. Lee ve ark. Betulinik asit (S10), betulol (S11), ceanothic asit (S12) ve iki kumaroil ester bileşiği (S13 ve S14) dahil olmak üzere hepsi flavonoid-tipi bileşiklere ait olan çeşitli bileşikleri hünnap meyvelerinden başarıyla izole eden ilk kişilerdi. Ek olarak betulinik asit (S18) ve keto asidini (S19) ve ayrıca betulin- tipi bileşiklere ait olan diğer iki kumaroil ester bileşiğini (S20 ve S21) izole ettiler. Wang Jianrong ve diğerleri. hünnap tohumlarından metil betulinat (metil betulinat) elde eden ilk kişilerdi (bkz. Şekil 4). O Feng ve ark. hünnap tohumlarını saflaştırmak ve ayırmak için silika jel kolon kromatografisini kullandı ve aynı zamanda hünnap tohumlarının triterpenoidlerine ait olan, alfitolik asit metilester olarak adlandırılan yeni bir bileşik olan 2, 3 -dihidroksi-20(29)-en-28-osikoik asit metilester elde etti.
1.5 Hünnap Tohumu Kabuğunun Uçucu Yağı Jia Ying ve ark. hünnap tohumu kabuğundan süperkritik CO2 ekstraksiyonu yoluyla elde edilen uçucu yağın fareler üzerinde sedatif ve hipnotik etkilere de sahip olduğunu buldu. Ham hünnap tohumu uçucu yağının ana bileşenleri arasında metil eikosen-9-ester, metil palmitat, metil eikosen-11-ester ve metil stearat vb. yer alır. Bu maddeler antioksidan özelliklere sahiptir ve endojen uyku uyarıcıları - oleamid (OLA) oluşturmak üzere vücutta açillenebilir (bkz. Şekil 5). OLA, yavaş dalga uykusunu düzenleme ve fizyolojik uykuyu tetikleme işlevlerine sahip endojen bir uyku indükleyicisidir.
1.6 Diğer Bileşenler Hünnap tohumları yukarıda belirtilen ana maddelerin yanı sıra çeşitli yağ asitleri ve karoten gibi steroid bileşiklerinin yanı sıra ferulik asit, vitaminler ve hünnap polisakkaritleri gibi fenolik asit bileşiklerini de içerir. Bu maddelerin bazıları mükemmel antioksidan özelliklere sahiptir. Xu Wenxiang ve diğerleri. Box-Behnken yöntemini kullanarak ekstraksiyon sürecini optimize etti ve üç antioksidan yöntemi kullanarak farklı işlenmiş hünnap tohumları üzerinde antioksidan etki araştırması ve tespiti gerçekleştirdi. Sonuçlar, polisakkaritlerin iyi hidrojen-verme yeteneğine sahip olduğunu ve antioksidan özelliklere sahip olduğunu gösterdi. Zhou Wenwen ve ark. hünnap tohumlarındaki antioksidan etkiden sorumlu aktif bileşenlerin, diğerlerinin yanı sıra toplam saponinler ve toplam flavonoidleri içerdiğini keşfetti. Ayrıca insan vücudu için Fe, Mn, Zn, Se gibi 7 temel eser element ile tirozin, metiyonin, valin ve treonin gibi 8 esansiyel amino asit içerir. Bu maddeler hünnap tohumlarının bir dizi farmakolojik etkisinin oluşması için önemli bir maddi temel oluşturur.
2. Ekşi hünnap tohumunun uykusuzluk tedavisindeki mekanizması
Yaygın bir uyku bozukluğu olan uykusuzluk, kişinin yeterli uyku olanakları ve uygun uyku ortamında olmasına rağmen uyku süresi ve kalitesinden memnun kalmadığı subjektif bir deneyimdir. Klinik olarak uykuya dalmada zorluk, uykuyu sürdürmede zorluk, uyku kalitesinde azalma, uyku süresinde azalma, hafıza kaybı, dikkat azalması gibi belirtilerle kendini gösterir. Bu bozukluğun tedavisinde güncel yöntemler ağırlıklı olarak bilişsel davranışçı terapi ve Batı tıbbı tedavisini içermektedir. Ancak bilişsel davranışçı terapi operasyonel olarak zordur çünkü hastaların uykusuzluğa ilişkin bilişsel önyargılarındaki değişimin derecesinin kontrol edilmesi zordur ve uzun zaman alır. Piyasada hipnotik etkileri olan pek çok kimyasal ilaç türü bulunmasına rağmen, benzodiazepin reseptör agonistleri, melatonin reseptör agonistleri ve hipnotik etkileri olan anti-depresan ilaçlar da dahil olmak üzere bunların çoğu öncelikli olarak uykusuzluğun tedavisinde kullanılmaz ve bu ilaçlar, kullanım sırasında uyuşturucu bağımlılığına ve suiistimale eğilimlidir. Bu süreçte geleneksel Çin tıbbı tedavisi, benzersiz avantajları nedeniyle klinik açıdan önemli bir öneme sahiptir. Ek olarak, bazı çalışmalar hünnap tohumunun kimyasal bileşenlerini ve uykusuzluğu tedavi etme mekanizmasını Şekil 6'da gösterildiği gibi inceleme ve karşılaştırmalı analiz yöntemleriyle özetlemiş ve değerlendirmiştir.
Bu çalışmalar, hünnap tohumu ekstraktının uykusuzluk tedavisinde çoklu-bileşenli, çoklu-hedefli ve çoklu-yollu özelliklere sahip olduğunu ve etkinliğinin ve güvenliğinin klinik uygulamalarla doğrulandığını göstermektedir.
2.1 Nörotransmiterlerin ve Hormon Ekspresyonunun Düzenlenmesi Mevcut araştırmalar, uykusuzluğun ortaya çıkmasının merkezi sinir sistemi, otonom sinir sistemi ve endokrin sistemdeki anormalliklerle ilişkili olduğunu göstermektedir. Bazı çalışmalar, farelerde 5-hidroksitriptamin (5-HT), noradrenalin (NE), dopamin (DA), glutamik asit (Glu) ve -aminobütirik asit (GABA) gibi nörotransmitterlerin içeriğini analiz edip belirleyerek uykusuzluk çeken fare modelleri oluşturmuştur; bu da hünnap tohumu ekstraktındaki toplam saponinlerin gün içindeki toplam uyku süresini ve hızlı göz hareketi uyku süresini önemli ölçüde uzatabildiğini kanıtlamaktadır. toplam uyku süresi ve gece boyunca-hızlı göz hareketi olmayan uyku süresi. Hünnap tohumu yağı, fare deneylerinde bariz sakinleştirici ve hipnotik etkiler göstermektedir. Etkinliğinin gözlemlenmesi yoluyla, hünnap tohumu yağının, farelerin spontan aktivite sayısını etkili bir şekilde azaltabildiği, bunun da önemli sakinleştirici etkisine işaret ettiği bulunmuştur. Ek olarak hünnap tohumu yağı, farelerde pentobarbital sodyumun eşik dozunun neden olduğu uyku gecikmesini önemli ölçüde kısaltabilir ve ayrıca uyku sürelerini uzatabilir. Eşiğin altında bir pentobarbital sodyum dozu verildiğinde, hünnap tohumu yağı aynı zamanda uykuya dalan farelerin sayısını da artırabilir ve hipnotik etkisini daha da doğrulayabilir. Araştırmacılar hünnap tohumu tozunun farelerde pentobarbital sodyumun neden olduğu uyku süresini önemli ölçüde uzatabildiğini ve farelerin beynindeki 5-HT içeriğini artırabildiğini buldu. 5-HT, uykuyla yakından ilişkili bir nörotransmiterdir ve içeriğindeki değişiklikler uyku kalitesini doğrudan etkiler. Merkezi sinir sistemindeki 5-HT içeriği arttığında, farelerin uyanma süresinin azalmasına, yavaş-dalga uykusunun (SWS) artmasına ve 5-HT'nin azalmasının uykusuzluk ve ruh hali değişiklikleriyle ilişkili olmasına neden olabilir. Araştırmacılar, uykuya ilaç müdahalesinin potansiyel mekanizmasını keşfetmek için hipotalamik protein ekspresyonu farklılıklarının proteomik analizini ve biyoinformatik yöntemleri kullandılar ve sonuçlar, hünnap tohumu saponinleri A ve B'nin aktif bileşenlerinin, uyku kalitesini değiştirmek için esas olarak insan vücudundaki 5-HT ve GABA içeriğini değiştirdiğini gösterdi. 5-HT ve GABA, insan vücudundaki inhibitör nörotransmitterlerdir ve içerikleri düşük olduğunda depresyon ve uykusuzluk meydana gelebilir ve duyguların ve uyku sürecinin düzenlenmesinde rol oynarlar. Her ikisi de yağda çözünür ve kan{62}}beyin bariyerini geçerek beyin dokusuna girebilir ve sinir hücreleri üzerinde düzenleyici etkiler gösterebilir. Hünnap tohumu saponinleri A ve B'nin alımı, hücrelerle yakından ilişkili proteinlerin farklı ekspresyonuna neden olabilir, sinir hücrelerinin aktivitesine müdahale edebilir ve belirli nörotransmitterlerin ekspresyonunu etkileyebilir. Önceki çalışmalar, bazı DE proteinlerinin vücudun uyku ve beyin sağlığı ile yakın ilişkisi olduğunu göstermişti. Nöron hücrelerinde, Rab8 proteininin diferansiyel ekspresyonu, GLUT4 proteininin ekspresyonunu düzenleyebilir, böylece uyku üzerinde önemli bir etkiye sahip olan nöronal hücrelerin glikoz metabolizması sürecini etkileyebilir. Hünnap tohumu saponinleri A veya B'nin alımının hücre sıkı bağlantılarındaki DE proteinlerinde önemli farklılıklara neden olduğu bulunmuştur. Bu ilgili DE proteinleri temel olarak hücre sıkı bağlantı sürecinde yoğunlaşmıştır; bu, ilacın alımının kan{65}}beyin bariyeri ve onun geçirgenliği üzerinde bir etkiye sahip olabileceğini ve dolayısıyla yardımcı bir uyku etkisi oluşturabileceğini yansıtmaktadır. Hünnap tohumu saponinleri A, spinothenin ve apigenin, sakinleştirici ve hipnotik etkiler gösterebilir. Çok sayıda literatür, schisandrin A'nın anti-uykusuzluk aktivitesini bildirmiştir. Schisandrin A'nın hidrolize edilmiş ürünleri, GABAA-R bağlanma bölgesindeki 2-Thr2667 ve 2-Thr229 kalıntılarıyla hidrojen bağları oluşturabilir, böylece hipnotik ve sakinleştirici bir etki yaratabilir. Schisandra'daki flavonoidlerin temsili bir bileşeni olan spinozin, pentobarbital{81}}indüklenen uyku gecikmesindeki azalmanın hipnotik etkisini önemli ölçüde artırabilir ve uyku süresini uzatabilir. Etki mekanizması, 5-HT reseptör sistemi. 6-Hidroksiflavonun -aminobutirik asit (GABA) ile birleşerek GABA içeriğini değiştirmesi yoluyla sağlanabilir. Ayrıca apigenin hafif bir sedatif etkiye sahiptir. Spinozinin sedatif moleküler mekanizması GABA ve 5-HT reseptörlerinin düzenlenmesiyle yakından ilişkilidir. Xiong Chaohua ve diğerleri. uykusuzluğun tedavisinde schisandra ve schisandra chinensis'in mekanizmasını araştırdı. İkisinin aktif bileşenlerine ve ilgili uykusuzluk hedeflerine dayanarak, ağ yapısı yoluyla yapılan araştırma sonuçları, schisandra'nın çeşitli sakinleştirici ve anksiyolitik aktif bileşenler içerdiğini gösterdi. Bunlar arasında glikozit bileşikleri, farelerin merkezi sinir sistemini inhibe edebilir, farelerin uyku parametrelerini, nörotransmitterlerini ve reseptörlerini düzenleyebilir, böylece uyku süresini ve derinliğini artırabilir. Son zamanlarda yapılan çalışmalar, SLC6A4 geninin, birincil uykusuzluğu olan hastaların uyku verimliliği ile yakından ilişkili olduğunu bulmuştur. Bu gendeki varyasyon, 5-hidroksitriptamin taşıyıcı (5-HTT) proteininin anormal ekspresyonuna yol açabilir. Nitrik oksit sentaz (NOS), nöronlarda bulunan ve sinyal molekülü nitrik oksiti (NO) sentezleyebilen anahtar bir enzimdir. NO, fizyolojik ve patolojik sinyal iletiminde önemli rol oynayan, aynı zamanda uykuyu etkileyen nörotransmitterlerden biridir. NO, uyku-uyanıklık döngüsünü düzenleme sürecinde uykuyu teşvik edici etkiye sahiptir. Vücuttaki NO arttığında yorgunluk ve uyku hali ortaya çıkar ve aşırı NO doğrudan beyin dokusuna zarar verebilir. Üstelik NO'nun düzenleyici mekanizması, uyku yoksunluğu yaşayan farelerin anksiyete benzeri davranışları ve nöroinflamatuar koruma etkileriyle de ilişkilidir. KEGG yollarının zenginleştirme analizine göre, schisandra gibi geleneksel Çin ilaçları uykusuzluk karşıtı etkilerini cGMP-PKG sinyal yolu, kalsiyum sinyal yolu, östrojen sinyal yolu, AMPK sinyal yolu ve PI3K-Akt sinyal yolu gibi çeşitli mekanizmalar yoluyla gösterebilir. Bunların arasında hipokampal NO/cGMP/PKG sinyal yolu ağrı sinyallerini iletebilir. Bu sinyal yolunun engellenmesi nöronları koruyabilir ve uyku üzerinde olumlu bir etkiye sahip olabilir. Öte yandan PI3K-Akt sinyal yolu, aşağı akış efektörlerini aktive ederek çalışan önemli bir hücre içi sinyal yoludur. Çalışmalar bu yolun uyku yoksunluğunun neden olduğu bilişsel bozulmada düzenleyici bir rol oynadığını göstermiştir. Spesifik olarak, uyku yoksunluğundan sonra PI3K/Akt'ın aktivasyonu engellenecek ve PI3K/Akt sinyal yolunun ifadesi, uyku kalitesini iyileştirmek için yukarı doğru düzenlenebilir. Bu nedenle, schisandra özütü, uyku-uyanıklık dengesini düzenlemek ve uykusuzluk önleyici etkiler yaratmak için çeşitli nörotransmitterlerin ve hormonların ifadesini düzenleyebilir.
2.2 Hipotalamus-Hipofiz-Adrenal Ekseni Nörotransmiter Konsantrasyonlarındaki Değişiklikleri Düzenleme Schisandra, hipotalamus-hipofiz-adrenal eksenini, bağışıklık fonksiyonunu ve monoamin nörotransmiterlerinin konsantrasyonlarını düzenleyerek etkilerini gösterebilir. Fang Shude ve ark. schisandra alkol ekstraktının, hipotalamustaki melanosit-uyarıcı hormon (MCH) ve oreksin A'nın (Oreksin-A) ifadesini düzenleyerek hipotalamus-hipofiz-adrenal eksenindeki işlev bozukluğunu nasıl düzeltebileceğini, böylece uyku yapısını iyileştirip hipnotik bir etki uygulayabildiğini araştırdı. Araştırma, hünnap tohumunun etanol ekstraktının, Orexin-A-pozitif eksprese eden hücrelerin sayısını, yüzey yoğunluğunu ve optik yoğunluğunu azaltırken MCH-pozitif eksprese eden hücrelerin sayısını, yüzey yoğunluğunu ve optik yoğunluğunu önemli ölçüde artırabildiğini ve MCH geninin ekspresyonunu artırırken Orexin-A geninin ekspresyonunu azaltabildiğini buldu. Bu sonuçlar, hünnap tohumunun etanol ekstraktının, hipotalamusta MCH ve Oreksin-A'nın ekspresyonunu düzenleyerek uykuyu iyileştirmede etki gösterdiğini göstermektedir. Gama-aminobutirik asit (GABA), merkezi sinir sisteminde önemli bir inhibitör nörotransmiterdir, merkezi sinir sistemi boyunca yaygın olarak dağılır ve sinapsta önemli bir inhibitör rol oynar. Bu nörotransmiterin, anti-anksiyete, antikonvülsan, analjezik ve endokrin fonksiyonlarının düzenlenmesi dahil olmak üzere çeşitli biyolojik işlevleri vardır. Araştırma, hünnaptaki flavonoid glikozitlerin, barbitürik asit sodyumun aracılık ettiği uyku süresini artırabildiğini, farelerin beynindeki GABA içeriğini artırabildiğini ve Glu içeriğinin azalması ve N-metil-D-aspartat reseptörlerinin ekspresyonuyla ilişkili olduğunu ve flavonoid emodinin, sıçan hipokampal nöronlarındaki GABA reseptör alt birimlerinin ekspresyonunu arttırdığını buldu. Hünnaptaki 6-hidroksiflavon, benzodiazepin reseptörleri/GABA reseptörleri için güçlü bir afiniteye sahiptir ve GABA içeriğini etkileyerek uykuyu iyileştirir. Hünnap kaynatma, farelerin uyku gecikmesini kısaltabilir, uyku süresini uzatabilir ve BDNF proteininin ifadesini artırabilir; bu da uykunun neden olduğu anksiyete benzeri davranışların iyileştirilmesine yardımcı olur. Xie Yan, Tianwang Buxin Dan'in çalışmasında hünnaptaki toplam saponinlerin yaşlı uykusuzluk çeken farelerin serebral korteks ve hipokampuslarındaki Glu, GABA nörotransmitterleri ve reseptörlerinin içeriğini değiştirebildiğini ve hünnap ekstraktının cAMP-PKA yolu yoluyla Gi/o proteinlerinin ekspresyonunu artırabildiğini, beyindeki 5-HT1A reseptörlerinin içeriğini ve aktivitesini artırabildiğini doğruladı. yavaş-dalga uyku süresinin uzatılması. Deney sonuçları hünnapın PKA içeriğinde azalmaya neden olabileceğini, Gi/o protein inhibitörünün ise bu fenomeni engelleyebileceğini gösterdi. Bu arada 5-HT1A reseptör inhibitörünün bu olay üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Bu, hünnapın etkisini gerçekten de cAMP-PKA yolu aracılığıyla gösterdiğini ve Gi/o proteininin onun yukarı yöndeki sinyal molekülü olduğunu kanıtlıyor. Bu nedenle hünnap, Gi/o protein ifadesini geliştirir ve cAMP{54}}PKA yolu ile etkileşime girerek PKA içeriğinin engellenmesine yol açar, uyanıklık durumunu azaltır, 5-HT1A reseptörlerinin ifadesini artırır, yavaş{61}}dalga uykusuyla ilgili beyin elektriksel aktivitelerini tetikler ve sonuçta yavaş{63}}dalga uyku süresini uzatır. Bu, uykusuzluğu olan yaşlı hastaların klinik tedavisinde büyük önem taşımaktadır. Xu Feifei ve diğerleri. hünnap ve dangshanensis'in sulu ekstraktının aynı zamanda hipotalamik dokudaki serotonin sistemini düzenleyerek 5-HT içeriğini artırarak GABA/Glu oranını düzenleyebildiğini, uyku süresini uzatabildiğini buldu; ve hipokampal dokuda Glu ve GABA içeriğinin düzenlenmesi, uyarıcı ve inhibitör nörotransmiterler arasındaki homeostaz dengesinin korunması, böylece uykusuzluğun iyileştirilmesi etkisi ortaya konulması. Özetle hünnap, GABA, Glu ve BDNF gibi sitokinleri ve nörotransmiterleri düzenleyerek anksiyetenin eşlik ettiği uykusuzluğu önemli ölçüde iyileştirebilir ve hünnaptaki alkaloidlerin sedasyon ve hipnotik etkilerde belirli etkinlikleri vardır. Sun Yan, hünnap alkaloitlerini saponinlerle kombinasyon halinde kullanıldığında anksiyolitik ve sakinleştirici etkilerin önemli ölçüde arttığını buldu ve depresyonu hafifletme ve zihni sakinleştirme mekanizmasının 5-HT ve NE içeriğindeki artışla ilişkili olduğunu varsaydı; Yang Yi, hünnap alkaloitleri kullanan kronik stres depresyonu olan farelerin vücut ağırlığının, otonom aktivite sıklığının ve şekerli su alımının, bunu kullanmayan farelere göre önemli ölçüde daha yüksek olduğunu, MAO-A ve MAO-B enzimlerinin aktivitesinin azaldığını ve monoamin nörotransmitter içeriğinin arttığını gözlemledi; bu, hünnap alkaloitlerinin 5-HT içeriğini etkileyerek uykuyu etkileyebileceğini ve böylece sedatif ve hipnotik etkilere ulaşabileceğini kanıtladı. Fareler üzerinde yapılan ortak müdahale deneylerinde bazı çalışmalar hünnap saponinleri A ve B'nin spirodin ile önemli bir etkileşime sahip olduğunu buldu. Schisandrin A ve B ile spinosinin kombine kullanımı farelerin uyku kalitesini önemli ölçüde artırabilir. Bu iyileştirme, VLPO uyku merkezinin etkinleştirilmesi ve VTM uyarılma merkezinin aktivite seviyesinin azaltılmasıyla elde edilir. Bu kombine müdahale, hipotalamusun lateral preoptik çekirdeğinde c-Fos proteininin ekspresyonunu artırabilir. c-Fos, nöronal aktivasyonun bir belirtecidir; bu, şhisandrin A ve B'nin yanı sıra spinosinin hipnotik aktiviteye sahip olduğunu gösterir. Birden fazla bileşenin bir arada kullanılması, bu deneylerde sinerjistik bir etki göstermektedir. Bu sinerji esas olarak GABA yolunun aktivasyonunu teşvik ederek, uyku merkezi ile uyarılma merkezi arasındaki dengeyi düzenleyerek ve dolayısıyla uyku kalitesini artırarak elde edilir. Bu keşif, hipnotik etkileri olan ilaçların veya sağlık takviyelerinin gelecekteki gelişimi için yeni fikirler ve yönler sağlıyor.
2.3 Bağışıklık Fonksiyonunun Bastırılması Yanıtının İyileştirilmesi: Hünnap Tohumu ekstraktı, bağışıklık fonksiyonunu iyileştirerek uykusuzluğun vücut üzerindeki etkisini hafifletebilir. Bunun nedeni, uyku yoksunluğunun vücudun bağışıklık fonksiyonunda bir düşüşe yol açmasıdır; bu durum, T lenfositlerin dengesizliği ve pro-iltihaplanma faktörlerinin anormal ifadesi olarak kendini gösterir. Hünnap Tohumu ekstraktı, sıçanlarda dikey ve yatay hareket puanlarının yanı sıra timus indeksi ve dalak indeksini artırabilir ve NK hücreleri, CD4, CD4/CD8 düzeylerini geliştirebilir ve CD8 düzeyini azaltarak sıçanların serumundaki IL-2, IL-6, IL-1 ve TNF- düzeylerini önemli ölçüde azaltabilir, böylece nöro-endokrin-bağışıklık düzenleyici işlev bozukluğunu düzeltin ve uyku bozukluklarını hafifletin. Wu Nansheng ve diğerleri. Hünnap Çekirdeği Kaynatmasının, NF{36}}κB yolunu inhibe ederek ve lenfosit alt gruplarının dengesini düzenleyerek inflamatuar faktörlerin salınımını azaltabildiğini, hipokampal nöro{37}}inflamatuar yanıtları inhibe edebildiğini, nöroinflamasyonu hafifletebildiğini, sinir hasarını azaltabildiğini ve böylece uyku ve uyku bozukluğunun aracılık ettiği öğrenme ve hafıza bozukluklarını iyileştirebildiğini gösterdi. Çalışmalar, hem tam hem de eksik uyku yoksunluğunun, farelerin bağışıklık fonksiyonunu değişen derecelerde engelleyebileceğini göstermiştir. Bu, CD8+ T hücrelerinin azalmasının tetiklenmesi, spesifik antikorların salgılanmasının engellenmesi ve sitokin modelinde değişikliklere neden olunması yoluyla gerçekleştirilir. T lenfositleri vücudun bağışıklık fonksiyonunun vazgeçilmez önemli bir bileşenidir. CD4+/CD8+ oranı, bağışıklık sisteminin düzenlenmesini ölçen temel göstergelerden biridir ve bu değerdeki herhangi bir değişiklik, ister artış ister azalma olsun, hücresel bağışıklık fonksiyonunda bir bozukluk olduğunu gösterir. Son yıllarda yapılan çok sayıda çalışma, uyku kalitesinin T lenfosit alt gruplarının sayısı üzerinde önemli bir etkiye sahip olduğunu göstermiştir. Özellikle uyku yoksunluğu ve hızlı göz hareketi (REM) uykusunun olmaması, T lenfosit alt gruplarının sayısında azalmaya neden olabilir. T lenfositleri arasında orijinal CD4+ T lenfositleri, Th1 ve Th2'ye farklılaşma yeteneğine sahiptir. Bu iki tip yardımcı T hücresi, bağışıklık sisteminde benzersiz roller oynar. Bunların arasında, IL-2 gibi Th1 hücrelerinin belirteçleri, yalnızca makrofajların bakterisidal aktivitesini arttırmakla kalmaz, aynı zamanda daha da önemlisi, T lenfositleri tarafından salgılanan ana pozitif düzenleyici sitokinlerdir. Bu sitokinler, anti{58}}tümör ve anti{66}}enfeksiyon bağışıklık yanıtlarında çok önemli bir rol oynar. Tersine, Th2 yardımcı T hücreleri esas olarak IL-6 üretir. Bu sitokin, B hücrelerinin büyümesini ve farklılaşmasını uyarabilir, böylece humoral bağışıklık tepkilerinin yoğunluğunu artırabilir. TNF- , IL-1 , IL-2 ve IL-6 arasındaki denge ilişkisi, yani IL2/IL6 oranı, Th1 ile Th2 arasındaki dengeyi yansıtan önemli bir göstergedir ve genel bağışıklık fonksiyonuyla yakından ilişkilidir. Uyku yoksunu farelere Hünnap Tohumu ekstraktı ile müdahale yoluyla, model grup farelerin dalak indeksi, timus indeksi, dalak lenfosit aktivitesi ve NK hücre aktivitesinin önemli ölçüde azaldığı bulundu. CD4+ T lenfositlerin oranı ve CD4+/CD8+ T lenfositlerin oranı da önemli ölçüde azalırken, CD8+ T lenfositlerin oranı önemli ölçüde arttı. Ayrıca TNF- , IL-1 , IL-2 ve IL-6 düzeyleri de önemli ölçüde arttı. Bu, uyku yoksunluğunun vücutta bağışıklık bozukluğuna yol açtığını, stres durumuna neden olduğunu ve serumda yüksek seviyelerde inflamatuar faktörlerle sonuçlandığını gösterir. Ancak Hünnap Tohumu ekstraktı ile müdahale sonrasında durum önemli ölçüde iyileşti. Dalak indeksi, timus indeksi, dalak lenfosit aktivitesi ve NK hücre aktivitesi önemli ölçüde arttı ve T lenfosit alt grupları dengeye döndü. Aynı zamanda TNF-, IL-1, IL-2 ve IL-6 gibi sitokinlerin seviyeleri de önemli ölçüde azaldı. Bu, Hünnap Tohumunun lenfosit alt gruplarının dengesini düzenleyebildiğini, inflamatuar faktörlerin salınımını engelleyebildiğini ve böylece uyku yoksunluğunun neden olduğu bağışıklık fonksiyon bozukluğunu iyileştirebildiğini gösterir. 2.4 Moleküler Düzeyde Metabolik Yolları İyileştirme Hünnap Tohumu ekstraktı ayrıca hipotalamusun enerji metabolizmasını düzenleyebilir, karaciğer metabolik fonksiyonlarını iyileştirebilir ve serum metabolitlerinin salgılanmasını düzenleyebilir. Yetersiz uyku çeken hastalar, amino asit metabolizması, enerji metabolizması, lipit metabolizması vb. dahil olmak üzere metabolik değişiklikler yaşayacaktır. Karaciğer dokusu, uykusuzluğun ortaya çıkmasında ve gelişmesinde vazgeçilmez bir rol oynar. Zhang Yu ve diğerleri. Alzheimer hastalığı ve uykusuzluk bozukluğunu tedavi etmek için Hünnap Tohumunun etki mekanizmasını ağ farmakolojisi ve moleküler yerleştirmeye dayalı olarak araştırdı. Hünnap Tohumundaki temel aktif bileşenlerin, AD ve SD'nin tedavisi için önemli terapötik hedeflerle iyi bağlanma etkilerine sahip olduğunu buldular. Bazı çalışmalar, bir uykusuzluk modeli oluşturmak için kloropropilalanin (PCPA) kullanmış ve uykusuzluk sıçanlarıyla ilgili potansiyel biyobelirteçleri tanımlayarak kan, hipokampus ve karaciğer örneklerinde 18 serum diferansiyel metabolitini taraymıştır. Sonuçlar Hünnap Tohumunun 15 hipokampal metaboliti önemli ölçüde tersine çevirebildiğini gösterdi. Deney sonuçları Hünnap Çekirdeği ekstraktının modelde önemli bir rol oynadığını gösterdi. Karaciğer hücresi nekrozunun derecesini hafifletebilir ve beyin hücrelerinin morfolojisini iyileştirebilir. Daha ileri analizler, Hünnap Çekirdeği ekstraktının, serum ve hipokampustaki d-glutamin ve d-glutamatın metabolizması, alanin, aspartat ve glutamat metabolizması ve argininin biyosentezi dahil olmak üzere bir dizi metabolik yolu ayarlayarak etkilerini ortaya çıkardığını ortaya çıkardı. Ayrıca ekstrakt ayrıca serum ve karaciğerdeki fenilalanin, tirozin, triptofanın biyosentezini ve nikotinik asit ve nikotinamid metabolizmasını da ayarladı. Bazı çalışmalar, Hünnap Tohumunun uyanıklık ve uykuyu moleküler düzeyde düzenlemedeki anti-uykusuzluk mekanizmasını açıklığa kavuşturmuş, uyku ile ilgili hedeflerle ilgili modeller oluşturmak için hücre etiketlemesiz bütünleştirici farmakoloji teknolojisini kullanarak ve Hünnap Tohumundaki 8 alkaloit, 4 flavonoid ve 1 saponin aktif bileşeninin 5HT reseptörleri üzerinde kısmi agonist veya antagonist aktiviteye sahip olduğunu kanıtlamak için çoklu tespit yöntemlerine dayalı moleküler yerleştirmeyi kullanmıştır. Ağ farmakolojisi ve moleküler yerleştirmeye dayalı diğer ilgili çalışmalar, Hünnap Tohumu kaynatma işleminin uykusuzluk tedavisindeki etki mekanizmasını araştırdı ve Hünnap Tohumu kaynatma işleminin uykusuzluğun tedavisinin, iltihabı azaltarak ve nörotransmiterleri düzenleyerek uykusuzluğu iyileştirebilecek birden fazla hedef ve sinyal yolu içerdiğini buldu ve çalışma, safra asitlerinin vücutta lipit metabolizmasına katılmak ve kolesterol seviyelerini düzenlemek gibi önemli fizyolojik işlevler oynadığını buldu. Hünnap Tohumundaki bileşenler safra asitlerinin sentezini, salgılanmasını ve metabolizmasını düzenleyebilir, böylece uykusuzluk ve diğer hastalıkların neden olduğu karaciğer fonksiyon anormalliklerini iyileştirebilir. Hünnap Çekirdeği ekstraktının uykusuzluk önleyici etkisinin uygulanması, serum metabolitlerinin salgılanmasını düzenleme yeteneğinden ayrılamaz. Metabolomik araştırmalar, serum metabolitleri ve ilgili sinyal yolları arasındaki ilişkinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasına yardımcı olur. Spesifik olarak, tirozin metabolizması, gliserofosfolipid metabolizması ile nikotinik asit ve nikotinamid metabolizması, uykusuzluğun oluşmasında ve gelişmesinde önemli bir rol oynar{101}}. Tirozin metabolizmasının bir ürünü olan 4-dihidroksifenilglikol, beynin uyku ritmi ve uyanıklığı üzerinde önemli bir düzenleyici etkiye sahiptir. Normal uyku-uyanıklık döngüsünü sürdürmek için çok önemli olan noradrenerjik fonksiyona katılır. Gliserofosfolipitler nörotransmiterlerin öncüleridir ve merkezi kolinerjik fonksiyonu aktive edebilirler ve bunların metabolik aktiviteleri uyku kalitesiyle yakından ilişkilidir ve uyku problemlerinin neden olduğu beyin fonksiyonu düşüşünün iyileştirilmesine yardımcı olur. Ayrıca nikotinik asit ve nikotinamid metabolizması insan vücudunun iç dengesinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Bu iki madde, Koenzim I ve Koenzim II eksenini aktive edebilir, böylece sessiz bilgi düzenleyiciyle ilişkili enzim 3 geninin ekspresyonunu yukarı doğru düzenleyebilir, bu da uyku kalitesinin iyileştirilmesine yardımcı olur ve uzun süreli uyku bozukluklarının önlenmesi ve tedavisinde olumlu öneme sahip olabilir. Uzun süreli uyku bozuklukları sessiz bilgi düzenleyiciye bağlı enzim 3 geninin ekspresyonunda azalmaya neden olabilir. Hünnap Çekirdeği ekstraktının uygulanması, serum metabolitlerinin salgılanmasını düzenleyerek bu süreci önleyebilir, böylece uykusuzluk önleyici etkisini gösterebilir. Bu keşif, hünnap tohumunun uyku kalitesini artırmada uygulanmasına bilimsel bir temel sağlarken, aynı zamanda uykusuzluğun patogenezini anlamamız ve etkili tedavi yöntemleri bulmamız için bize yeni fikirler sunuyor.
